Há 20 anos, Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual forças sobrenaturais estiveram envolvidas. Por esta razão, seu pai decidiu entrar na vida sombria de caçador e ensiná-los a lidar com a vida sobrenatural, ensinando-lhes técnicas de defesa, como: matar, fazer exorcismos, feitiços, entre outras coisas. Agora, os irmãos Winchester percorrem o país em um Chevrolet Impala 67 travando uma verdadeira batalha contra as forças do mal. Munidos de meios tecnológicos, armas com sal e um velho diário de seu pai, que pode dar muitas pistas de seu paradeiro e dicas para lidar com monstros.